Atherosclerosis and hyperlipidemia

          Aterosklerosis adalah hasil dari hiperlipidemia dan oksidasi lipid yang menjadi penyebab utama kematian di negara maju. Ini adalah penyakit intima vaskular, di mana semua sistem vaskular dari aorta ke arteri koroner dapat dilibatkan dan ditandai oleh plak intima. Istilah atherosclerosis berasal dari Yunani, yang berarti penebalan lapisan intima arteri dan akumulasi lemak. Bahan lemak terletak di pusat inti plak, ditutupi oleh topi berserat. Istilah ini, aterosklerosis terdiri dari dua bagian; atherosis (akumulasi lemak yang disertai oleh beberapa makrofag) dan sklerosis (lapisan fibrosis yang terdiri dari sel otot polos [SMC], leukosit, dan jaringan ikat).

          Saat ini, aterosklerosis adalah penyakit umum di mana endapan lemak yang disebut plak atheromatous muncul di lapisan dalam arteri. Pembentukan plak ini dimulai dengan pengendapan kristal kolesterol kecil di intima dan otot polos yang mendasarinya. Kemudian plak tumbuh dengan proliferasi jaringan berserat dan otot polos dan tonjolan di dalam arteri dan akibatnya mengurangi aliran darah. Produksi jaringan ikat oleh fibroblas dan pengendapan kalsium dalam lesi menyebabkan sklerosis atau pengerasan arteri. Akhirnya, permukaan arteri yang tidak rata menghasilkan pembentukan bekuan dan trombosis, yang mengarah ke penyumbatan aliran darah secara mendadak.

          Hiperlipidemia dan hiperglikemia berkaitan dengan peningkatan kerusakan oksidatif, yang mempengaruhi status antioksidan dan tingkat lipoprotein. [6,7,8] Penelitian telah menunjukkan bahwa lemak yang menurunkan ramuan obat dapat mengurangi lipid darah terutama setelah makan di samping efek antioksidan mereka. Oleh karena itu, mereka dapat mencegah atherosclerosis dan kerusakan endotel vaskular.

Proses aterosklerosis

v  Formasi beruntun berlemak

v  Pembentukan ateroma

v  Pembentukan plak aterosklerotik.

          Formasi beruntun berlemak, Studi pada hewan dan manusia menunjukkan bahwa lapisan lemak adalah tanda pertama aterosklerosis. Lesi awal biasanya disebabkan oleh peningkatan fokal lipoprotein dari lapisan intima arteri. Partikel lipoprotein terdiri dari protein, fosfolipid, dan juga lipid seperti kolesterol dan trigliserida. Salah satu lipoprotein aterogenik yang paling penting adalah kolesterol low density lipoprotein (LDL). Lipoprotein ini dapat terakumulasi dalam intima vaskular karena kemampuannya untuk menyusup ke dalam endotelium atau untuk mematuhi komponen matriks ekstraseluler seperti proteoglikan.

          Di lokasi lesi, keseimbangan antara berbagai komponen matriks dapat terganggu. Sebagai contoh, di antara tiga kelompok utama proteoglikan, peningkatan relatif dalam molekul heparin sulfat dibandingkan dengan keratan sulfat dan kondroitin sulfat dapat menyebabkan adhesi lipoprotein, yang memperlambat proses keluar dari intima yang mengarah ke akumulasi akselerasi mereka.

          Pada langkah awal pembentukan atheroma, plak biasanya tumbuh melalui arah yang berlawanan dari pembuluh. Pembuluh aterosklerotik rela tumbuh dengan diameter. Ketika sebuah plak menutupi lebih dari 40% lapisan elastis internal pembuluh darah, saluran arteri dianggap ditempati. Pada akhir masa hidup plak, obstruksi restriktif dari aliran darah terjadi. Studi menunjukkan bahwa atherosclerosis adalah hasil dari kerusakan intima dengan beberapa respons seluler yang melibatkan monosit, SMC, dan limfosit. Lesi lunak awal terdiri dari sel-sel busa dan timbunan lemak ekstraseluler dan sejumlah kecil trombosit. Selama proses berlangsung, SMC berkembang biak dan pada langkah terakhir, mengintensifkan perdarahan ke dalam plak.

Pembentukan berlemak memiliki empat langkah

    Low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) menjebak

    Aktivasi sel-sel endotel

    Aktivasi leukosit

    Pembentukan sel-sel busa.

Low density lipoprotein-cholesterol trapping

Langkah pertama dalam atherogenesis adalah menjebak lipoprotein di lokasi lesi. Meskipun, LDL-C tidak dapat melewati persimpangan endotel yang kuat, ia dapat dengan cepat memasuki sel-sel endotel melalui endositosis. Dalam kondisi normal, ada keseimbangan antara LDL plasma dan konsentrasi LDL intraseluler dinding arteri. Seiring dengan peningkatan lipid plasma banyak partikel-partikel ini menjadi terperangkap di intima (karena meningkatnya proteoglikan ekstraseluler, yang memiliki afinitas LDL tinggi). Karena korelasi langsung antara konsentrasi LDL serum dan jumlah perangkap lipoprotein dalam lesi, kadar darahnya dapat dianggap sebagai indikator atherogenesis.Pencacahan lipoprotein densitas rendah menghasilkan peningkatan konsentrasi LDL di intima serta peningkatan durasi mereka tinggal di lesi. Kedua faktor tersebut menyebabkan oksidasi spontan dan oksidasi sel dari partikel yang terperangkap.

Aktivasi sel-sel endotel

Sitokin dan lipid teroksidasi memainkan peran penting dalam aktivasi sel-sel endotel. Selama tahap awal aterosklerosis, monosit dan limfosit T menyusup menjadi intima pembuluh darah. Sementara itu adhesi yang dihasilkan dan molekul-molekul penyerap adalah penting karena berbagai jenis molekuler selama oksidasi LDL. Diferensiasi monocyte-to-macrophage menyebabkan mereka mengambil lipid yang teroksidasi seperti LDL teroksidasi (Ox-LDL) untuk membentuk sel-sel busa.Proses ini tergantung pada ekspresi reseptor untuk membersihkan sekresi enzim dan berbagai sitokin. Ox-LDL memainkan peran dalam aktivasi sel T dan bekerja sebagai antigen untuk sel T; karenanya, mensekresi sitokin untuk mengaktifkan makrofag dan mengubah endotel dan SMC.

Aktivasi leukosit

Selama langkah awal aterosklerosis, mononuklear leukosit, monosit, dan sel T memasuki endotelium utuh melalui dinding vaskular. Proses ini membutuhkan ekspresi leukosit dan molekul adhesi kemokin di mana transkripsi dilakukan oleh faktor NF-αβ. Faktor ini adalah faktor transkripsi dan menjadi aktif ketika sitokin pro-inflamasi berikatan dengan reseptornya pada permukaan endotel.Molekul adhesi leukosit terlibat dalam tahap-tahap utama aterosklerosis. Sel-sel endotel adalah sumber penting untuk memproduksi molekul adhesi pada leukosit. Reseptor molekul adhesi mengekspresikan pada leukosit spesifik, SMC, atau sel endotel vaskular. Telah ditunjukkan bahwa molekul adhesi memiliki peran penting dalam produksi dan pelepasan molekul atraktan dan / atau kemokin. Kemokin adalah protein atau sitokin atraktan dengan berat molekul rendah (8-10 kDa), yang memiliki peran penting dalam aktivasi dan migrasi leukosit. Selain itu, kemokin spesifik menyebabkan endotel dan SMC bermigrasi. Penelitian telah menunjukkan bahwa pada langkah pertama aterosklerosis, protein kemokin monokitase penghambatan (MCP-1) diekspresikan secara bermakna oleh makrofag dan dalam jumlah yang lebih sedikit oleh SMC dan endotelium. Peningkatan ini dihasilkan dari peningkatan diet kolesterol dan menyebabkan monosit bergerak menuju dinding pembuluh darah dan menginfiltrasi mereka ke dalam lesi. MCP-1 diekspresikan dalam semua langkah aterosklerosis.

Pembentukan sel busa

          Fagosit mononuklear berdiferensiasi menjadi makrofag setelah insersi di intima. Phagocytes dapat berpartisipasi dalam mencegah atherosclerosis oleh fagositosis lipid dari ruang ekstraseluler. Beberapa lipid makrofag yang terakumulasi dapat meninggalkan dinding arteri dan mengambil lipid dari arteri. Jika tingkat lipid masuk ke dinding arteri lebih dari keluar (oleh fagosit atau cara lain), maka akan menyebabkan akumulasi lipid dan akibatnya kecenderungan untuk membentuk ateroma meningkat.Makrofag melakukan penyerapan dan akumulasi Ox-LDL oleh reseptor pemulung, yang akan diubah menjadi sel busa.Ekspresi reseptor ini pada permukaan makrofag, sel endotel, fibroblas, dan SMC telah didokumentasikan. Ekspresi reseptor pemulung ini meningkat selama diferensiasi monosit menjadi makrofag oleh sitokin dan lipid yang teroksidasi. Ekspresi mereka juga difasilitasi oleh faktor penstimulasi koloni makrofag.Ligan Ox-LDL permukaan yang menyebabkan penyerapannya ke reseptor pemulung makrofag, adalah fosfolipid dalam struktur Ox-LDL, yang akan teroksidasi di lokasi dua, dan membentuk aldehida yang mampu menyerang residu lisin ApoB. Akumulasi sel-sel busa kuning ini pada dinding arteri mengarah pada pembentukan garis-garis lipid. Beberapa sel busa di lesi intima berkembang mati melalui apoptosis. Apoptosis ini membuat nekrosis inti yang kaya lipid di pusat plak aterosklerotik yang lebih berkembang. Monosit, selain memproduksi sel busa, dapat menghasilkan zat sitotoksik seperti tumor necrosis factor (TNF), faktor pertumbuhan, zat prekokulasi (termasuk faktor jaringan), dan radikal bebas. Zat-zat ini dapat menyebabkan lebih banyak kerusakan pada endotelium serta lebih banyak oksidasi LDL, yang menyebabkan lebih banyak perubahan metabolik. Saat ini telah ditunjukkan bahwa Ox-LDL up mengatur molekul adhesi. Ini juga mengungkapkan MCP messenger ribonucleic acid (mRNA) di endotel dan SMC dengan cara lysophosphatidylcholine yang dihasilkan dari fungsi A2 fosfolipase pada LDL.

DAFTAR PUSTAKA

Hennekens CH, Gaziano JM. Antioxidants and heart disease: Epidemiology and clinical evidence. Clin Cardiol. 1993;16(4 Suppl 1):I10–3.

Baradaran A. Lipoprotein(a), type 2 diabetes and nephropathy; the mystery continues. J Nephropathol. 2012;1:126–9.

Ross R. Atherosclerosis — An Inflammatory Disease” New England Journal of Medicine. 1999;340:115–26.

Rahimi Z. ACE insertion/deletion (I/D) polymorphism and diabetic nephropathy. J Nephropathol. 2012;1:143–51.

Tavafi M. Complexity of diabetic nephropathy pathogenesis and design of investigations. J Renal Inj Prev. 2013;2:61–5.

Masalah :

1.   Bagaimana mekanisme aterosklerosis dan faktor risikonya, dengan fokus pada temuan baru pada penanda aterosklerosis dan faktor risikonya?

2.   kenapa aterosklerosis dapat mengakibatkan stroke ?  

3.   Daftar tanaman obat penting  yang efektif dalam pengobatan dan pencegahan hiperlipidemia dan aterosklerosis ?