Randomized analysis pharmacophore drug design (RAPID)

A.    Rancangan Obat Rasional

Lead discovery: identifikasi suatu senyawa yang mempunyai aktivitas biologis spesifik, sedangkan lead optimization: aktivitas dan sifat suatu senyawa diuji, kemudian molekul baru dirancang dan disintesis untuk mendapatkan aktivitas atau sifat yang diinginkan.

Dimulai dari target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat yang secara optimal berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas biologis yang diinginkan. Sebagai contoh masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan suatu antagonis histamin untuk mencegah sekresi asam lambung.

       Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dan diuji. N-guanyl-histamine menunjukkan aktivitas antagonis=LEAD compound. Modifikasi kimiawi dilakukan terhadap lead=LEAD optimization. Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik di uji klinik. Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif dan ditoleransi baik.

Rancangan obat dapat dibagi menjadi dua syarat, yaitu:

1.      Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design).

Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang diinginkan untuk target, biomolekul (protein atau asam nukleat), yang fungsional peran dalam proses seluler dan informasi struktural 3D dikenal. Pendekatan ini dalam desain obat mapan dan sedang diterapkan secara luas oleh industri farmasi.

Tahap umum :

a.       Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal sinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan molekul kecil (ligan) aktif.

b.      Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara protein target dan obat.

c.       Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang sama terhadap target biologis.

            Typical Reseptor-based Drug Design

a.       Struktur protein yang berhubungan dengan kanker dalam kompleks dengan ligan inhibitor non selektif telah diketahui. Ini merupakan langkah awal untuk merancang inhibitor yang lebih selektif.

b.      Suatu molekul dapat dirancang  mempunyai interaksi yang lebih optimal terhadap protein target dibanding inhibitor asli.

          Typical Projects

a.       Typical projects tidak hanya receptor-based saja atau pharmacophore-based saja; tapi menggunakan kombinasi informasi dari keduanya, yang diharapkan sinergis.

b.      Baik receptor dan pharmacophore-based approaches dapat dilakukan secara mandiri.

c.       Jika model pengikatan antara ligan dan target diketahui, informasi dari masing-masing pendekatan dapat saling melengkapi.

2.      Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-based drug design).

Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang telah ditetapkan untuk target, yang fungsi seluler dan informasi strukturalnya mungkin diketahui atau tidak diketahui. Pengetahuan tentang target yang tidak diketahui (gen dan protein) dapat diperoleh dengan menganalisis data ekspresi gen global dari sampel yang tidak diobati dan diobati dengan obat menggunakan alat komputasi canggih (lihat bagan 2). Langkah-langkah yang berkaitan dengan dua pendekatan dan evaluasi sifat-sifat lainnya dalam desain obat rasional disajikan dalam diagram alir berikut.

Tahap umum pharmacophore-based drug design:

a.       Pengujian sifat/fitur molekul-molekul (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul-molekul kecil yang aktif.

b.      Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan aktivitas biologis.

c.       Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the active groups).

            Typical Pharmacophore-based Project

a.       Struktur satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah diketahui. Kemudian dirancang struktur senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih tinggi.

b.      Struktur umum dan khas dari semua senyawa aktif dikumpulkan sebagai gugus “pharmacophophore”.

c.       Sebuah molekul dirancang untuk menyerupai/mimic pharmacophore.

     Berikut adalah bagan tahap pharmacophore-based drug design secara lebih spesifik.

B.     Computer Aided Drug Design

Structure Guide Method merupakan bagian dari pengembangan obat untuk struktur 3D yang diketahui lokasi potensial obat berikatan, yang merupakan sisi aktif. Dalam structure guide drug design, struktur 3D yang diketahui dari sebuah target terikat pada ligan alami atau obat ditentukan dengan kristalografi sinar-X atau NMR untuk mengidentifikasi sisi ikatannya, atau yang disebut sisi aktif. Untuk lead discovery, ini adalah titik awal dari structure drug design untuk target yang diketahui. Setelah struktur 3D ligan terikat diketahui, virtual screening untuk senyawa kimia yang sangat banyak, seperti ZINC dapat dilakukan. Skrining tersebut memungkinkan identifikasi obat baru yang potensial dengan melakukan percobaan docking molekul atau senyawa obat yang banyak. Untuk meningkatkan ikatan, karena itu memperbaiki afinitas ikatan/spesifisitas, sekelompok molekul dengan skor docking yang sama umumnya digunakan untuk penentuan potensi, yaitu adalah High-Throughput Screening (HTS).

Setelah penentuan potensi biologis, beberapa properti seperti hubungan (QSAR, QSPR, antara potensi dan nilai docking ) termasuk analisis statistik dapat dilakukan untuk molekul tertentu yang potensial untuk penemuan senyawa/obat penuntun. Sebelum optimasi, molekul penuntun bisa diperiksa lebih lanjut untuk mengetahui ADME dan reaktivitas. Investigasi reaktivitas (pemeriksaan elektrofilik , nukleofilik atau serangan radikal) dan spektrum seperti molekul besar UV-Visible dapat dilakukan.

Sedangkan virtual screening dari kumpulan molekul-molekul kecil, virtual screening dari kumpulan target terhadap obat tunggal poten yang targetnya tidak diketahui dapat dilakukan. Skrining tersebut akan membantu dalam identifikasi target potensial untuk obat yang poten/kuat. Pada akhirnya target diidentifikasi dengan teknik docking yang harus diverifikasi secara eksperimental. Untuk pengetahuan kita, pendekatan identifikasi target ini untuk obat poten yang belum diterapkan. Pendekatan target identifikasi ini untuk obat poten dengan target yang tidak diketahui menawarkan kesempatan untuk penemuan senyawa penuntun.

Pemeriksaan reaktivitas akan memungkinkan modifikasi lebih lanjut (functionalization) dari molekul utama untuk mencegah nasib metabolik yang tidak diinginkan yang mungkin terjadi. Reaktivitas molekul terutama terdiri dari tiga jenis, yaitu serangan elektrofil (elektron-lover), nukleofil (inti-lover), atau radikal (atom, molekul atau ion dengan elektron yang tidak berpasangan).

Selain evaluasi potensi, afinitas ikatan/spesifisitas serta sifat-sifat lainnya termasuk obat seperti properti (farmakokinetik) seperti log P, refractivity molar, jumlah donor hidrogen dan akseptor ikatan hidrogen dan berat molekul juga ditentukan (Lihat bagan 3). Prediksi toksisitas dari obat itu sendiri dan produk metabolik juga dapat diperiksa awalnya dengan metode komputasi, namun sifat ini harus diverifikasi oleh metode eksperimental. Sebuah molekul kecil harus memiliki beberapa sifat menjadi obat seperti molekul untuk mengerahkan efek farmakologi yang diinginkan dan dengan demikian, rancangan obat rasional harus fokus dalam evaluasi semua sifat tersebut.

Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer Asssisted Drug Design=CADD), terutama berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat dalam aktivitas obat, hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbital molekul.

Program komputer untuk rancangan obat rasional antara lain:

1.      BIOCES: Biochemical Expert System, untuk model protein, rekayasa protein dan Kimia Medisinal.

2.      CoMFA: Comparative Molecular Field Analysis.

3.      EMIL: Example Mediated Innovation for Lead Evolution, untuk mencari evolusi atau rancangan analog.

4.      MMMS: untuk model molekul, rancangan obat dan perhitungan kimia kuantum.

5.      GREEN: untuk studi struktur reseptor.

6.      RECEPT: untuk rasional superkomposisi molekul dan mapping reseptor.

7.      MMS-X: untuk rancangan obat, mapping reseptor dan analisiskonformasi.

Program komputer untuk menghubungkan struktur molekul dengan aktivitas biologis antara lain:

1.      ALS: Adaptive Least Square

2.      LDA: Linear Discriminant Analysis

3.      SIMCA: Statistical Isolinear Multiple Compound Analysis

4.      LLM: Linear Learning Machine

5.      SAS: Statistical Analysis System

6.      HANSCH: metode Hansch, regresi linear

7.      QSAR: analisis regresi dan de novo

Program komputer untuk analisis struktur molekul:

1.      CIS: Chemical Information System, berisi data-data spektra massa, ^13CNMR, ^1HNMR, struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik.

2.      CONGEN: Constrained Structure Generation, bagian dari program DENDRAL, untuk membantu elusidasi struktur sistem cincin, substitusi isomer, rangka terpen, dan senyawa produk alam.

Program komputer untuk rancangan sintesis organik:

SECS: Simulation of Chemical Synthesis, bagian dari program SUMEX untuk menentukan jalur sintesis molekul target, dan elusidasi struktur.

Masalah : 1. Bagaimana merancang obat secara rasional?

                  2. menurut anda, jadi bagaimana merancang obat secara komputer ?

                  3. Jadi  bagaimana tahap dari pharmacopor drug design yang sebenarnya?